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肺癌常用免疫组化指标和16种肿瘤标志物解 [复制链接]

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肺癌作为全球范围内发病率及死亡率最高的恶性肿瘤,对其的诊断离不开病理这个「金标准」。

01腺癌

TTF-1

TTF-1(甲状腺转录因子-1)表达于甲状腺滤泡上皮和肺泡上皮细胞的细胞核中。与肿瘤分化程度正相关,分化越差则越可能表达缺失。

TTF-1在超过70%的非粘液腺癌亚型中表达,小细胞肺癌、小部分未分化大细胞肺癌和非典型类癌、少数典型类癌表达TTF-1,而肺鳞癌、胸膜间皮瘤不表达;在肺的转移性腺癌中,TTF-1几乎均阴性,与甲状腺肿瘤的鉴别:TG阴性;此外,TTF-1被发现在少数卵巢(3%-39%)、子宫内膜(2%-23%)和宫颈腺癌(4%)中表达。

NapsinA

NapsinA(新天冬氨酸蛋白酶A)在正常肺泡II型上皮细胞和近端与远端肾小管中表达,80%以上在肺腺癌中表达,其敏感度和特异度均优于TTF-1;约3%的肺鳞癌阳性,肺神经内分泌肿瘤阴性;部分肾细胞癌、子宫及卵巢腺癌表达NapsinA。

CK7

几乎%的肺腺癌均表达CK7,但CK7的特异性较低,30%-60%的肺鳞癌阳性;CK7也表达于乳腺、胃、卵巢、子宫等部位的腺癌,需与TTF-1、NapsinA联合应用。

02鳞癌

P63

超过90%的肺鳞癌细胞核强阳性,但有10%-33%的肺腺癌呈局灶性低水平表达P63。另在15%的神经内分泌癌、22%的小细胞肺癌中表达P63。

P40

P40是P63蛋白的亚型之一,阳性定位在细胞核。其被认为是特异性和敏感性最高的鳞癌标志物。与P63相比,P40在肺鳞癌中的敏感性与P63相当,而在肺腺癌和淋巴瘤中几乎不表达,故而特异性也很高。

CK5/6

CK5/6正常时主要表达于鳞状上皮细胞、导管上皮基底细胞、肌上皮细胞和间皮细胞中。超过3/4的肺鳞癌阳性,上皮样间皮肿瘤高表达,2%-33%的肺腺癌局灶阳性。

DSG3

DSG3(桥粒芯糖蛋白)在85%-90%肺鳞癌中表达,肺腺癌几乎不表达(2%)。

03神经内分泌肿瘤

CgA、Syn和CD56是最常用的神经内分泌标志物组合,其中CgA特异性最强,CD56最为敏感但缺乏特异性。

Syn

Syn(突触素)主要存在于神经元突触前囊泡膜、肾上腺髓质、颈动脉体及皮肤和内脏的神经性和上皮性神经内分泌细胞。此抗体主要用于标记神经内分泌细胞及其肿瘤。

CgA

CgA(嗜铬素A)是人类肾上腺髓质中含量最高的一种可溶性酸性蛋白,其广泛存在于神经元、神经内分泌细胞及其肿瘤细胞中。其主要用于标记神经内分泌肿瘤,如垂体肿瘤、胰岛细胞瘤、嗜铬细胞瘤、甲状腺髓样癌、类癌等。

CD56

神经细胞黏附分子(NCAM,CD56)表达于NK细胞和小部分活化的T淋巴细胞及神经外胚层起源的细胞。此抗体是NK细胞淋巴瘤的标志物,也是肺神经内分泌肿瘤首选的特异性标志物。

Ki-67

Ki-67(增殖指数)是与细胞增殖有关的抗原,其功能与有丝分裂密切相关,其标记的是处于增殖周期中的细胞,其阳性率越高,肿瘤生长越快,组织分化越差,对化疗也越敏感。Ki-67对肺神经内分泌肿瘤具有诊断和分级的双重作用。如典型类癌的Ki-67≤5%,属于低级别,非典型类癌为5%-20%,属于中级别,大细胞肺癌通常≥60%,属于高级别。

04肺腺癌与肺鳞癌的鉴别

大多数情况下,TTF-1/P63组合基本可以满足对肺鳞癌和肺腺癌的鉴别,因为通常它们在腺癌和鳞癌均是一个阳性而另一个阴性。

可是如果有特殊情况怎么办?

要是TTF-1/P63均阳性,倾向于诊断腺癌,因为P63可以在腺癌中表达,而TTF-1几乎不在鳞癌中弥漫表达;要是TTF-1/P63均阴性,则仍然怀疑腺癌,因为TTF-1在差分化腺癌中缺失表达的现象较常见,而P63在鳞癌中的表达比较稳定。

05如何区分肺原发性肿瘤与继发性肿瘤?

肺原发性腺癌与转移性腺癌

一般而言,转移到肺的腺癌以乳腺癌、胰腺癌、前列腺癌、子宫颈腺癌、子宫内膜癌、结肠腺癌及间皮瘤多见,通常转移瘤与原发瘤具有共同的抗原表达。

肺腺癌与转移性腺癌的区别

肺原发性鳞癌与转移性鳞癌

鳞癌可能来自食管、头颈部、皮肤等部位,目前尚无有效的标志物可将肺原发性鳞癌与转移性鳞癌鉴别开来。

06肺癌与胸膜间皮瘤的鉴别

对于胸膜间皮瘤,尚缺乏%的特异性标志物,因此应至少选择2个间皮和2个上皮标志物。

根据抗体的敏感度和特异度,间皮瘤最好的标志物为钙视网膜蛋白(Calretinin)、CK5/6、Wilms肿瘤基因1(Wilmstumorgene-1,WT-1)、MC和D2-40。

07大细胞肺癌的鉴别

WHO是这样定义大细胞肺癌的——一种未分化的非小细胞肺癌,其在细胞学和组织结构及免疫表型等方面缺少小细胞癌、腺癌及鳞癌的特征,且必须是手术切除标本。

根据大细胞肺癌的定义,不难看出其属于除外小细胞癌、腺癌和鳞癌之后的排他性诊断。

根据大细胞肺癌的定义,不难看出其属于除外小细胞癌、腺癌和鳞癌之后的排他性诊断。

实例

根据大细胞肺癌的定义,不难看出其属于除外小细胞癌、腺癌和鳞癌之后的排他性诊断。

详解16种肿瘤标志物

血清肿瘤标志物分类:

一个最广谱的指标:癌胚抗原(CEA)

年发现的CEA可谓是最广谱的指标,它的升高可见于结/直肠癌、胃癌、肺癌、胰腺癌、乳腺癌、卵巢癌、子宫及子宫颈癌、泌尿系肿瘤等,其他恶性肿瘤也有不同程度的阳性率。

总之,腺癌中CEA最容易升高,其次是鳞癌和低分化癌。肿瘤分期晚、瘤体负荷大、肿瘤转移者,也会出现CEA升高。

此外,肝硬化、肝炎、肺气肿、肠道憩室、直肠息肉、结肠炎等良性病也会导致CEA升高,胸腔积液、腹水、消化液、分泌物中的CEA常常升高。

33%的吸烟人群的CEA会升高,需要特别注意。

肝癌:甲胎蛋白(AFP)

AFP是一个古老但优秀的肿瘤标志物,在原发性肝癌中特异性很高,阳性率达70%。如果患者有乙肝病史、肝脏有包块、AFP>ng/ml且持续1个月,即可诊断为肝癌。

除肝癌之外,内胚窦癌、畸胎瘤、睾丸癌、卵巢癌、胃癌伴肝转移者AFP也会升高,病*性肝炎、肝硬化患者绝大部分也会出现AFP升高,但不会超过ng/ml。

妇女妊娠3个月后,AFP开始升高,7~8个月时达到高峰(也不会超过ng/ml),分娩3周后恢复正常。

卵巢癌:糖类抗原(CA)

CA在临床上最重要的意义就是反映卵巢癌,阳性率达61.4%,且CA是判断卵巢癌疗效和复发的良好指标,治疗有效时CA下降,复发则CA升高先于症状。

CA于其他恶性肿瘤也有一定的阳性率,宫颈癌、宮体癌、子宫内膜癌中阳性率为43%,胰腺癌50%,肺癌41%,胃癌47%,结直肠癌34%,乳腺癌40%。

其他非恶性疾病也有不同程度的CA升高,虽然阳性率较低,也需引起警惕,如子宫内膜异位症、盆腔炎、卵巢囊肿、胰腺炎、肝炎、肝硬化、结核。

良、恶性胸、腹水中都会发现CA升高,所以不能借此判断其良恶性。

早期妊娠,也有CA升高。

乳腺癌:糖类抗原15-3(CA15-3)

CA15-3在乳腺癌诊断方面有重要的临床意义。在乳腺癌初期的敏感性较低,为30%,于乳腺癌晚期敏感性高达80%,对乳腺癌的疗效观察、预后判断、复发和转移的诊断有重要的价值。

其他恶性肿瘤也有一定的阳性率,在肝、胃肠道、肺、乳腺、卵巢等非恶性肿瘤性疾病中阳性率不足10%。

消化系统:糖类抗原19-9(CA19-9)

CA19-9是消化系统肿瘤中一个重要的指标,在胰腺癌、胆囊癌、胆管壶腹癌中,CA19-9明显升高,尤其是胰腺癌,晚期阳性率可达75%。

此外,胃癌、结/直肠癌、肝癌中CA19-9阳性率分别为50%、60%、65%。

同样,CA19-9升高也不要着急诊断为癌症,急性胰腺炎、胆囊炎、胆汁淤积性胆囊炎、肝炎、肝硬化等一些消化道炎症中,CA19-9也有不同程度的升高。

利用CA19-9鉴别癌性*疸和阻塞性*疸:后者CA19-9一般<U/mL;

鉴别胰腺癌和慢性胰腺炎:前者CA19-9明显升高、后者正常。

糖类抗原(CA)

CA临床应用较少,在腺癌中升高明显,在非鳞状组织中比鳞癌水平高。CEA、CA两者联合检测能提高腺癌的敏感性。

CA被作为CA19-9的升级指标,在胰腺癌、胆管癌中灵敏度与CA一致,特异性优于CA,较少受到胰腺炎、肝炎及肝硬化等良性疾病影响,在结直肠癌中,灵敏度可达60%~72%。

前列腺特异抗原(PSA)

PSA是前列腺最特异的指标,阳性率可高达50%~80%,但前列腺增生、前列腺炎、肾脏和泌尿生殖系统疾病也可见PSA升高。

当总PSA(T-PSA)的值为4~10ng/ml时,可引入游离PSA/总PSA,即F/T的概念:F/T>0.16,为正常情况;F/T<0.1,则有56%的可能为前列腺癌;PSA>0.25时,前列腺癌风险为5%。

神经特异性烯醇化酶(NSE)

小细胞肺癌最敏感、最特异的肿瘤标志物。在神经内分泌肿瘤中升高明显,如:嗜铬细胞瘤、甲状腺髓样癌、黑色素瘤、胰岛细胞瘤等。

需要注意的是,NSE的值非常不稳定,溶血会导致升高。

糖类抗原50(CA50)

CA50也是一个非常广谱的肿瘤标志物,肝、肺、胃、结/直肠、胰腺、胆囊、肾、子宫、卵巢、乳腺、膀胱、前列腺癌、淋巴瘤、黑色素瘤中都有升高,在肺炎、肾炎、胰腺炎、结肠炎等某些感染性疾病中也会升高。

另外,某些溃疡性疾病、自身免疫性疾病也有CA50升高的现象。

胃癌:糖类抗原(CA72-4)

CA72-4在胃癌中的阳性率为65%~70%,有转移者更高。在结/直肠癌、胰腺癌、肝癌、肺癌、乳腺癌、卵巢癌中也有一定阳性率

CA72-4可作为癌症治疗后随访及复发和预后的重要判断指标。

肺癌:细胞角质素片段抗原21-1(CYFRA21-1)

检测肺癌的最佳指标。如果肺部存在不清晰的环形阴影,同时血清CYFRA21-1浓度>30ng/ml,需高度怀疑肺癌。初诊肺癌时一旦发现CYFRA21-1升高,它就可以作为判断肺癌预后的重要指标。

CYFRA21-1在肺癌中的敏感度:鳞癌腺癌大细胞癌小细胞癌。在子宫癌、卵巢癌、乳腺癌、膀胱癌、前列腺癌、胰腺癌、胃癌、结肠癌、肝癌和良性肝病、肾衰竭中,CYFRA21-1也会升高。

组织多肽抗原(TPA)

TPA由细胞角质蛋白8、18和19组成,可以直接反映细胞增殖、分化和肿瘤浸润程度。肺癌患者TPA增高,敏感性与CYFRA21-1相当,阳性率约61%。

膀胱癌、前列腺癌、乳腺癌、卵巢癌和消化道恶性肿瘤患者,TPA升高;急性肝炎、胰腺炎、肺炎和胃肠道疾病及妊娠后3个月也可见TPA升高。

鳞状上皮癌抗原(SCCA)

鳞癌特异性标志物。用于诊断鳞癌,宫颈癌、肺癌、头颈部癌,其浓度随病情加重而增高。其增高也见于肝炎,肝硬化,肺炎,结核病等良性疾病。

人附睾分泌蛋白4(HE4)

HE4是诊断卵巢癌的一个非常好的肿瘤标志物,敏感性最高72.9%(高于CA),特异性为95%。CA+HE4是诊断卵巢癌的最佳组合。

Free-β-HCG

生殖细胞癌最敏感指标,尤其是绒癌,敏感性高达%。肝上有包块时,若是AFP升高,则高度怀疑原发性肝癌;若Free-β-HCG升高,则怀疑生殖细胞癌。

Free-β-HCG升高还提示肿瘤恶性程度高,预后差。

铁蛋白(Ft)

Ft与多种肿瘤相关,但不是肿瘤的直接证据。输血、铁剂治疗;再障、溶血性贫血、地中海贫血;原发性含铁血*素沉积症;结缔组织病;各种肝脏疾病及慢性肾衰;感染性疾病等都会出现Ft升高的现象。

缺铁性贫血患者会出现Ft下降。

肿瘤标志物组合筛查

没有哪一种肿瘤标志物的准确率能达到%,一种肿瘤标志物也可能与多种肿瘤相关,临床上常采用组合筛查的方式。

通过对这些肿瘤标志物的一一解读,不难得出结论:肿瘤标志物升高,不一定就是癌症;某一些肿瘤并不分泌相关蛋白,所以肿瘤标志物正常也不能排除肿瘤。合理应用、适时监测,才是临床上应用肿瘤标志物的正确方式。

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