众所周知，卵巢癌的复发率及病死率均居高不下，是妇科肿瘤中一类预后很差的恶性肿瘤。由于发病隐匿，早期症状不明显，且缺乏有效的早筛早诊手段，很多卵巢癌患者诊断时已是晚期。晚期卵巢癌患者，绝大多数面临多次复发，且间隔时间越来越短的困境。那么对于这类复发的卵巢癌患者临床应该怎样治疗？本期我们将分享一例铂敏感复发卵巢癌治疗病例，为类似案例带去启示。孙婵博士主治医师年于复医院博士毕业，毕业后完成住院医师规范化培训及住院医师专科培训，期间获国家自然科学基金青年基金项目。后参加GCP培训合格获得GCP证书。年6月起作为SUB-I参与“一项随机、双盲、安慰剂对照的多中心临床III期试验，评价ZL-（niraparib）用于铂敏感复发性卵巢癌、输卵管癌或原发性腹膜癌患者维持治疗的有效性和安全性”的临床试验。
01
病例回顾
基本资料
患者女性，现58岁（发病时52岁），G2P2，否认其他疾病病史和手术史；母亲患“子宫癌”，已去世。
治疗经过
第一阶段
初始治疗
年2月2日患者主因“腹胀、尿频一月”入院。我院查CA-：U/ml，CA-、CEA和AFP均正常。妇科检查：宫体后位饱满，有压痛，质硬，与两侧盆腔肿块致密粘连分界不清，难于推动，盆腔内至脐下2指可触及一巨大包块，不规则，实性，活动度差，有压痛，边界不清。盆腔MRI见：盆腔多发不规则占位，右侧占位大小约10.8×4.8×12.1cm，左侧约7.8×6.3×7.4cm，左下腹腰大肌外侧缘占位3.2×5.6×3.8cm，盆腔及下腹部见多发大小不等结节。肠道结构紊乱，肠系膜间隙模糊，肝右叶外侧缘占位3.6cm，脾表面占位2.8cm，心隔角区见肿大淋巴结。考虑双侧卵巢恶性肿瘤伴腹盆腔转移、腹水。患者胃肠镜未见肿瘤性病变。患者住院前一周曾于外院行穿刺检查，我院病理会诊：见腺癌细胞。
▲图1发病时影像学检查
患者入院诊断：盆腔包块性质待查，卵巢恶性肿瘤可能。因病灶多发伴大量腹水，年2月7日起予紫杉醇+卡铂新辅助化疗3程，CA-降至12.1U/ml，B超评估病灶缩小，考虑患者可耐受手术，年4月17日行经腹瘤体减灭术，手术达到R0。术后病理：双侧卵巢高级别浆液性腺癌，化疗后，累及子宫浆膜面、（结肠旁）、（阑尾）浆膜面及（盆腔病灶），免疫组化结果：CK7(+)，CA-(+)，PAX-8(+)，ER(40%+)，PR(-)，Ki67(15%+)，P53(60%+)，WT1(+)，结合病理，术后诊断：双侧卵巢高级别浆液性癌ⅢC期（T3cN0M0）。术后继续给予紫杉醇+卡铂5程。化疗结束后，复查CA-：5.2U/ml，影像学检查未见肿瘤性病灶，达到完全缓解（CR）。
▲图2初始治疗后影像学检查结果
第二阶段
复发及治疗
患者随访28个月后，于年12月29日检查CA-为50.46U/ml。
▲图3随访期间CA-的变化
腹部CT增强：右肝下缘表面及左侧结肠旁沟内多发肿块，考虑种植灶可能大；PET-CT提示：肝右叶近包膜略低密度影（3.4×2.8cm），左侧结肠旁沟软组织影（5.5×3.8cm），FDG代谢异常增高。结合病史，考虑肿瘤复发。
▲图4随访28个月复发
因距离末次化疗28个月，为铂敏感复发。给予多西他赛+卡铂3程化疗，CA-降至8.4U/ml。影像学检查显示，两处病灶较化疗前明显缩小，但脾脏下方的肿块最大径线仍有5cm。
▲图5复发化疗后影像学检查
年3月8日行二次减瘤术：右侧肝下病灶组织和脾脏下方病灶切除，手术达到R0；术后病理：（右侧肝下病灶组织）肝脏组织见高级别浆液性癌累及。（左侧脾下病灶组织）纤维结缔组织中见高级别浆液性癌累及。免疫组化：P53(+)，P16(+)，WT-1(局灶+)，NapsinA(-)，HNF-1β(-)，PAX-8(+)。结合病理，术后诊断：双侧卵巢高级别浆液性癌ⅢC期（T3cN0M0）复发。术后继续多西他赛+卡铂3程化疗结束后，于年6月27日复查CA-为4.62U/ml，影像学检查未见肿瘤性病灶，治疗后评估为完全缓解（CR）。
▲图6复发治疗后影像学检查结果
第三阶段
PARP抑制剂维持治疗
因患者基因检测为gBRCA1有突变，评估当日即年6月27日入组“一项随机、双盲、安慰剂对照的多中心临床Ⅲ期试验，评价ZL-（niraparib）用于铂敏感复发性卵巢癌、输卵管癌或原发性腹膜癌（统称卵巢癌）患者维持治疗的有效性和安全性”。年6月27日开始口服药物至今，揭盲后证实患者口服的药物为尼拉帕利（揭盲时间：年7月）。尼拉帕利初始剂量为mg每日一次。因血小板下降停药2次，于年12月3日起减量至每日mg口服，持续至今共口服31个月，期间CA-正常，影像学检查未见肿瘤性病灶。在尼拉帕利维持治疗期间，患者出现了13个不良事件（AE），为CTCAEⅠ级或Ⅱ级，很多AE在尼拉帕利减量到mg后不再出现。值得注意的是，按照当时的研究方案如果血小板＜×/L，需停药，在出现第二次血小板＜×/L后，药物需减量。如连续停药28天血小板仍未恢复，则终止用药。患者口服尼拉帕利近3个月时血小板降低至83×/L，停药16天恢复正常，口服尼拉帕利4月余血小板下降至99×/L，停药17天恢复正常，停药期间血小板最低降至63×/L。尼拉帕利减量到每日mg口服后未再出现血小板减少。
▲图7尼拉帕利维持治疗期间CA-变化情况
患者年2月22日复查CA-为5.09U/ml，影像学检查未见肿瘤性病灶。目前患者病情稳定，无明显药物相关不良反应。
02
病例总结
该病例是典型的铂敏感复发卵巢癌治疗病例，经历了新辅助化疗→初始手术→术后化疗→复发后二次减瘤术→术后化疗的临床治疗过程。该患者初始瘤体减灭术和复发后二次减瘤术均达到R0，初始治疗和复发治疗结束后均达到CR。完成化疗后针对BRCA突变口服靶向药物尼拉帕利维持治疗，距离末次化疗已32个月，期间病情稳定，无明显不良反应，维持治疗有效且患者对尼拉帕利耐受性良好。
▲图8初始和复发治疗全过程
03
专家点评
乐晓妮教授博士，副主任医师复医院
中国临床肿瘤学会（CSCO）会员，上海市女医师协会会员，复旦大学医联体GTN规范诊治团队成员，复旦大学妇产科学本科生授课教师，复医院复发恶性肿瘤优秀团队骨干，参与多项卵巢癌靶向治疗的临床试验。
目前，晚期卵巢上皮性肿瘤的治疗原则：手术为主，化疗为辅。治疗结束后定期复查，直到复发。随着复发次数的增多，间隔时间越来越短，最终演变为铂耐药复发，化疗耐药，无药可施。5年生存率仅为30%~40%。延长间隔时间是PARP抑制剂在维持治疗上显示了明显优势。年欧盟和美国最早批准PARP抑制剂在BRCA突变的卵巢癌后线治疗。年NOVA试验证明尼拉帕利对铂敏感复发卵巢癌的维持治疗获益。因此从年开始NCCN将PARP抑制剂写入指南。年NCCN指南明确：初始治疗伴BRCA突变者，推荐尼拉帕利或奥拉帕利（均为Ⅰ类证据）；无BRCA突变者，推荐尼拉帕利。同年中国临床肿瘤学会（CSCO）制定了卵巢癌诊疗指南，与国际接轨。适用PARP抑制剂的人群：（1）新发Ⅲ/Ⅳ期上皮性卵巢癌（高级别浆液性癌/高级别内膜样癌）、输卵管癌和腹膜癌，且在手术和化疗有效，评估为完全缓解（CR）/部分缓解（PR）；（2）铂敏感复发卵巢癌，治疗后达到CR/PR。本例晚期卵巢癌患者，从年起发病，在复发手术达到R0及化疗有效后及时口服PARP抑制剂维持治疗，已平安度过了5年，实属不易。年3月，PARP抑制剂已全面进入医保，让更多患者能服用，并且延长间隔时间，减少复发。目前我院对于新发的卵巢癌（病理类型：高级别浆液性癌和高级别子宫内膜癌）患者建议口服PARP抑制剂，尤其是年轻患者，更是强烈推荐；以及铂敏感复发卵巢癌患者也建议口服PARP抑制剂。PARP抑制剂的出现改变原有卵巢癌的治疗模式，由手术→化疗→随访，改变为手术→化疗→PARP抑制剂→随访，增加了PFS值，为延长5年生存率迈出了重要一步。未来，希望有更多好的方法或药物，能让卵巢癌患者渡过十年，甚至二十年的生存期而不懈努力！点击下方“阅读原文”进入OC-YOUNG专栏OC档案室栏目即可
