卵巢医声主动出击,尼拉帕利早期介入让 [复制链接]

对于新确诊为晚期卵巢癌的患者，最大程度的肿瘤减瘤术联合铂类为基础的化疗是多年来的标准治疗方法。近年来多项PARP抑制剂研究结果的公布，打破了对卵巢癌诊治的传统认知，改变着晚期卵巢癌的发展进程，重燃晚期卵巢癌患者的生存希望。但具体治疗方案的制定，治疗时机的选择，对后续治疗效果的影响，以及适宜治疗人群的确定仍是讨论的热点话题。本期将分享一例初次治疗后即启用PARP抑制剂尼拉帕利维持治疗，期间无明显不良反应，病情长期稳定的病例。或可为尼拉帕利未来在临床中的应用提供更多依据。

王琪主治医师

医院妇瘤一科

中国抗癌协会会员；甘肃省健康管理研究会（尿控盆底专业委员会）委员；甘肃省中医药学会第七届理事会肿瘤专业委员会委员。从事妇科肿瘤临床、研究工作6年。擅长妇科常见病及妇科肿瘤的综合治疗及手术，对常见妇科肿瘤的诊断及鉴别诊断有丰富的经验。掌握了妇科常见手术的基本术式，尤其在肿瘤的个体化治疗方面积累了一定的经验。先后在国内核心及省内期刊共发表论文多篇；参与课题多项。

患者女性，起病年龄49岁，孕3产2存2，人流1，现存2子。父亲因胃癌去世，母亲因糖尿病去世。

?第一阶段：初始手术+术后化疗

患者于年12月3日因“下腹部腹胀伴间歇性疼痛10天余”来院就诊。入院后查肿瘤标志物检测示：CA-：.1U/ml，CA-：13.66U/ml，HE-4：pmol/L。病*全项示：乙型肝炎病*前S1抗原测定、乙型肝炎病*表面抗原测定、乙型肝炎病*e抗体测定、乙型病*肝炎核心抗体均阳性。凝血机制示：纤维蛋白原：4.1g/L，D-二聚体：2.92mg/L。

影像学检查MRI结果为：下腹、盆腔不规则囊实性占位（大小约12x5x8cm），考虑卵巢癌；腹膜广泛转移，肝脏受累；脾脏转移；腹腔、盆腔积液。

图1初始手术前影像学检查结果

初始诊断：卵巢恶性肿瘤？

年12月9日行经腹肿瘤细胞减灭术。术后病理示：右附件：浆液性癌，高级别，癌组织广泛浸润间质，并伴片状凝固性坏死，间质纤维化，炎细胞反应（++）；免疫组化结果：肿瘤细胞CK7（部分+），CK8/18（+），CA-（+），PAX-8（+），P53（+），WT1（部分+），Calretinin（-），P16（+）。左输卵管腔内见多量癌组织；大网膜见多量癌组织累犯；子宫内膜呈增殖期改变。最终诊断：卵巢恶性肿瘤高级别浆液性癌Ⅲc期（FIGO分期）KPS评分：90分。乙型病*性肝炎。

术后自年12月14日起，患者接受了为期6周期的含铂化疗治疗（多西他赛+顺铂）。初始治疗后评估为完全缓解（CR），CA-检测结果为4.76U/ml。影像学未见明显肿物。

图2初始治疗期间肿瘤标志物情况

?第二阶段：PARP抑制剂维持治疗

患者初次化疗结束后7月余，自年12月1日起口服尼拉帕利mgQD维持治疗，治疗期间无明显不良反应，未发生骨髓抑制情况等，未发生剂量减停。维持治疗至今已16个月，患者CA-指标稳定。

图3尼拉帕利维持治疗期间CA-情况

图4尼拉帕利维持治疗期间血常规情况

图5尼拉帕利维持治疗期间影像学检查结果

本例患者有肿瘤家族病史，且为乙型病*性肝炎患者。在初始化疗达到CR状态7月余后，虽未发生铂敏感复发，且拒行BRCA基因检测，但为减轻患者等待复发的焦虑心情，减少其身心负担，结合PRIMA研究结果，依然为其选择了尼拉帕利早期介入维持治疗。综合RADAR分析，患者体重65kg，基线血小板计数：×/L，起始剂量予口服尼拉帕利mgQD。患者入院时凝血功能部分异常，但维持治疗期间，患者无明显不良反应，未发生骨髓抑制情况等，未发生剂量减停。

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张庆明主任医师

医院妇瘤一科科主任

甘肃省抗癌协会、抗癌联盟妇瘤专业委员会主任委员；中华医学会甘肃妇瘤专业委员会副主任委员；中华医学会妇科肿瘤分会委员；全国宫颈癌防治协作组委员；中国抗癌协会妇科肿瘤专业委员会委员；中华医学会肿瘤专业委员会妇科专业组组委。4年一项课题获甘肃省科技进步奖，名列第三；另一项获兰州市科技奖，名列第六。医院时参加~5年《国际大肠癌多中心治疗研究》。4~7年以检查组组长身份参加比尔?盖茨基金的国际宫颈癌诊治项目——甘肃项目的实施，独自下乡完成项目后续的治疗和复查；该项目成果由中科院流行病教研室整理，成为年中国医学十大成果之一；并在《柳叶刀》《国际肿瘤》等杂志发表文章。于7年与中山大学生命学院合作，以《线粒体DNA变异与宫颈癌发生发展关系》申请了7年度国家自然基金项目，作为合伙人，本人为第二；8年结题，为此有两篇文章分别发表在《国际医学病*学杂志》和《国际生物化学联盟月刊》，本人名列第二。另外本人为第一作者在国家级刊物、国家级（副刊）、省级各发表论文一篇。多篇论文在学术会议上交流。

PARP抑制剂经过几年的临床应用已经取得了显著疗效，同时积累了较为成熟的临床经验，关于适应症也从二线或多线推荐至一线维持，用药剂量除了临床试验提供适合中国人群的相关数据外，也在临床应用中依个体反应进行调整。与此同时，对于PARP抑制剂共性的不良反应和个体差异也得到共识。本例患者在入院治疗时同时患有乙型病*性肝炎，凝血功能也部分异常，但在后续应用尼拉帕利维持治疗阶段并未出现明显不良反应，且自化疗结束至今完全缓解已逾2年。

年ESMO年会公布的PRIMA研究的主要目的是探索新确诊的晚期卵巢癌患者在含铂化疗后接受尼拉帕利维持治疗的有效性和安全性。该研究的所有患者均为Ⅲ期或Ⅳ期高级别浆液性或子宫内膜样卵巢癌。主要终点为独立盲法中心（BICR）评估的无进展生存期（PFS），关键次要终点为整体生存期，次要终点为至下次治疗时间（TFST）、第2次无进展生存（PFS2）、患者报告结局（PRO）和安全性。研究结果显示，在全体患者中，与安慰剂相比，尼拉帕利可显著延长中位PFS约5.7个月（13.8月vs8.2月），复发或死亡风险降低38%（HR=0.62，95%Cl为0.50~0.76）；在HRD阳性患者中，尼拉帕利较安慰剂组中位PFS时间延长11.5个月（21.9月vs10.4月），复发或死亡风险降低57%（HR=0.43，95%Cl为0.31~0.59）；在BRCA突变患者中，尼拉帕利组较安慰剂组中位PFS时间延长11.2个月（22.1月vs10.9月），复发或死亡风险降低60%（HR=0.4，95%Cl为0.27~0.62）；HRD阳性/BRCA野生型患者中，尼拉帕利组较安慰剂组中位PFS时间延长11.4个月（19.6月vs8.2月），复发或死亡风险降低50%（HR=0.50，95%CI为0.31~0.83，P=0.）；HRD阴性/BRCA野生型的患者中，尼拉帕利组较安慰剂组患者的中位PFS时间延长2.7个月（8.1月vs5.4月），复发或死亡风险降低32%（HR=0.68，95%CI为0.49~0.94，P=0.），充分表明尼拉帕利用于一线维持治疗可使晚期上皮性卵巢癌患者全人群有不同程度的获益。在安全性方面，本研究前瞻性地根据患者体重及初始血小板计数采用个体化给药方案，提高了临床治疗的安全性。研究中最常见的3级不良反应是贫血、血小板减少和中性粒细胞减少。约70.9%的患者需要减少剂量。然而，在整个研究过程中停药现象并不常见（尼拉帕尼组为12%，安慰剂组为2.5%），骨髓抑制是停药的主要原因。在这里需要特别说明的是，PRIMA研究中入组的患者，病情都相当严重，其中有67%的患者都接受了新辅助化疗，而且仅有0.4%的患者实现了手术无肉眼残留——几乎所有人都没能把肿瘤切干净，所以在对照组中，总人群的中位无进展生存期仅有8.2个月。在如此恶劣的条件下，尼拉帕利能取得这样的“战绩”已实属不易。而且放眼长远，从患者总生存期（OS）的角度来看，已足以看出尼拉帕利的长期生存优势。

PARP抑制剂相关研究成果有助于改善目前患者的生存现状，对于那些等待复发的患者来说，可以通过口服尼拉帕利维持治疗延长复发时间，从而获得更长的生存期。未来还需开展更多研究来确定最佳疗效人群，同时还需探索与其他抗血管生成疗法的联合应用疗效，联合治疗的时机及其长期效果等。卵巢癌治疗之路荆棘弥漫，任重道远。