脸部白癜风图片 http://m.39.net/pf/a_9366530.html撰文
静雪
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免疫检查点抑制剂的出现彻底改变了临床上对某些癌症的管理方案。但是，大多数实体瘤对现有的免疫疗法无充分应答。目前，现有的大多数免疫治疗方法侧重于增强αβT细胞反应。但在复杂的肿瘤微环境中其他具有抗肿瘤功能的细胞亚群，如可浸润大多数人类肿瘤局部的γδT细胞，其抗肿瘤功能未充分利用。根本原因在于目前的免疫疗法未能充分开发γδT细胞的原位MHC非依赖性的抗癌潜力。与免疫抑制性B7家族成员结构相似的嗜乳脂蛋白（butyrophilin）和类嗜乳脂蛋白分子可以激活γδT细胞，但是该家族如何调节和协调αβ和γδT细胞的反应仍然未知。
年8月21日，美国H.LeeMoffitt癌症中心JoseR.Conejo-Garcia研究组在Science杂志发表了题为BTN3A1governsantitumorresponsesbycoordinatingαβandγδTcells的研究文章。该研究发现：嗜乳脂蛋白BTN3A1通过阻止N-糖基化CD45从免疫突触的分离来抑制肿瘤反应性αβT细胞的激活。值得注意的是，CD(BTN3A1-3)特异性抗体与BTN3A蛋白结合，能够重塑αβT细胞的抗肿瘤效应，同时能恢复γδT淋巴细胞对表达BTN3A1癌细胞的细胞*性作用，最终消除肿瘤的恶性进展。因此，靶向BTN3A1的治疗手段不仅能够协同αβ和γδT细胞来杀伤已确立的肿瘤，同时对抵抗现有免疫疗法的肿瘤提出一个全新的潜在治疗策略。
为了研究BTN3A1在肿瘤中的潜在作用，作者首先分析了42个III/IV期的人类高级浆液性卵巢癌（HGSOC）组织中BTN3A1的蛋白表达水平。与卵巢良性肿瘤和正常组织相比，BTN3A1在恶性组织中过表达。流式细胞分析结果也显示，卵巢组织和乳腺癌组织中，CD在骨髓来源的细胞和肿瘤细胞中高表达，但是在淋巴细胞中表达较弱。随后作者又对个HGSOC癌组织进行免疫组化分析，发现BTN3A1普遍表达于卵巢癌的肿瘤床，且通常定位于上皮细胞的细胞膜和细胞质中。与其免疫抑制作用一致，作者发现BTN3A1在例卵巢癌组织中的平均表达水平与患者存活率明显相关。值得注意的是：γδT细胞浸润与患者预后的改善相关。
随后作者构建了逆转录病*介导的过表达BTN3A1的（MHC-I-）CD32+K人工抗原提呈细胞（BTN-K32aAPCs）。体外T细胞-抗原提呈细胞共培养实验发现，BTN3A1过表达的BTN-K32aAPCs废除了CD4+和CD8+αβT细胞的体外激活。为了阻断BTN3A1的免疫抑制活性，作者筛选了一系列与BTN3A1反应的全长单克隆抗体，最终确定克隆CTX-具有最佳活性。CTX-表现出最佳的重塑CD4+和CD8+αβT细胞的体外激活的能力。CTX-以及其他BTN3A1的阻断剂都显著提升了αβT细胞对靶细胞的特异性杀伤。值得注意的是，CTX-能够促进Vγ9Vδ2T细胞对卵巢癌细胞的杀伤。
那么，BTN3A1通过什么机制来抑制αβT细胞的活化呢？作者发现，TCR激活后，同型二聚体BTN3A1-Fc结合于活化的原代T细胞表面，并抑制TCR近端信号分子的磷酸化活化。液相色谱-串联质谱光谱法（LC-MS/MS）结果显示BTN3A1蛋白与T细胞表面的跨膜蛋白磷酸酶CD45组成性结合。已知，T细胞在静息状态下（steadystate），激酶Lck随机遇到TCR复合物并将其磷酸化，但是这些磷酸化事件被蛋白酪氨酸磷酸酶（例如CD45）的去磷酸化功能所抵消，从而维持T细胞的静息状态。
但是，在T细胞与抗原提呈细胞或者靶细胞之间形成免疫突触时，TCR-pMHC的结合将会破坏Lck和CD45之间的稳态平衡，将CD45从免疫突触中分离出去，从而形成稳定的免疫突触，启动TCR信号传导（图1）。作者的研究发现，BTN3A1-CD45的相互作用，阻碍了CD45的与TCR复合物的分离，证明BTN3A1通过阻断CD45从免疫突触的分离，从而有效阻碍免疫突触的形成，最终抑制αβT细胞的活化及效应功能。
图1CD45在T细胞中的重要功能。
那么BTN3A1与CD45的相互作用的具体机制是什么呢？作者将
